How amphotericin extracts sterols: role of dynamic structural ensembles

Taras Pogorelov, University of Illinois at Urbana-Champaign

Usage Details

Amphotericin  B  (AmB)  is  a  highly  effective  and  resistance-evasive  antifungal  drug  which  is  also toxic  to  humans.  As  a  result,  it  is  used  as  a  last  resort  treatment  for  systemic  fungal  infections,  but the  mortality  rate  for  these  infections  remains  near  50%.  We  have  shown  that  AmB  builds  a  large extramembranous  sponge  that  extracts  sterols  from  the  cell  membrane.  This  is  in  sharp  contrast  to the  long  prevailing  hypothesis  that  AmB  kills  by  forming  small  ion  channels.  We  performed extensive  collaborative  studies  using  NMR  spectroscopy,  advanced  synthesis,  and  computational approaches  to  build  our  first  model  of  an  AmB  sponge.  Here  we  propose  to  study  the  interactions of  AmB  with  sterol  containing  membranes.  Through  the  use  of  enhanced  sampling  molecular dynamics  (MD)  techniques,  which  require  the  petascale  power  of  the  Blue  Waters,  we  aim  to capture  AmB-sterol  interactions  that  can  reveal  mechanistic  details  about  how  the extramembranous  AmB  sponge  extracts  sterols  from  membranes.  These  characterizations,  when compared  to  experimental  data,  can  reveal  new  pathways  for  AmB-derivative  drugs  that  target ergosterol  over  cholesterol.